Dialysforskningen går framåt.

Bernd Stegmayr är senior professor i internmedicin vid Institutionen för Folkhälsa och Klinisk Medicin vid Umeå universitet tidigare överläkare på Njurmedicinska sektionen, Medicincentrum, vid Norrlands universitetssjukhus i Umeå. Hans forskning omfattar framför allt effekter och bieffekter av hemodialys (bloddialys), peritonealdialys (bukhinnedialys) och aferes (plasmabytesbehandling). Han har flera lovande studier igång och är för närvarande ordförande av International Federation of Artificial Organs. Ett internationellt samordningsorgan för kontinentala föreningar som representerar alla typer av artificiella material såsom dialys, hjärt-lungmaskiner och proteser.

Vad väckte ditt intresse för njur- och dialysforskning?
Jag började forska redan som läkarstudent, runt 1971. Då med fokus på njurstensutvecklingen hos barn och senare även hos vuxna. Jag kunde visa att olika bakterier kunde bilda olika typer av urinvägskonkrement vilket innebär sjuklig utfällning av salter. Att behandla urinvägsinfektioner är därför viktigt, särskilt hos patienter med njurstenar.
1981 disputerade jag i Uppsala med min avhandling som handlade om prostasomer, ett slags proteiner som vi hade upptäckt. Jag var då på väg att bli urolog men sadlade om till njurmedicin och började arbeta på njurmedicinenhet i Örebro och Huddinge.
Det fanns ett begränsat antal dialysplatser och jag upplevde hur besvärligt det måste vara att vara dialyspatient med många umbäranden och bieffekter av dialysbehandlingarna.
1984 flyttade jag till Umeå, idag Norrlands universitetssjukhus. För patienter som hade bukhinnedialys räknade vi antalet behandlingsveckor utan peritoniter, det vill säga så många veckor som gick utan att de drabbades av bukhinneinflammation. Varje förlängd vecka till ny peritonit var en seger för vår strategi som gick ut på att förbättra teknik och hygienen kring allt som rörde dialysen. Idag har vi i snitt en peritonit per 50 behandlingsmånader. Efter en antibiotikabehandling återgår patienterna sedan till antibiotikafri bukhinnedialys igen. Vid bloddialys läckte maskinerna så mycket dialysvätska att det fanns stövlar på avdelningen. Det kändes svårt att nöja sig med det som fanns. Det var dålig prognos oavsett vilken dialysmetod man använde. Därav blev forskningen en naturlig del av arbetsuppgiften.

Varför är det så viktigt att satsa på dialysforskning?
Cirka 80 procent av dem som behöver dialys kommer aldrig att kunna genomgå en njurtransplantation och det finns flera förklaringar till detta. Många av de äldre patienterna är alltför medicinskt sköra för att tåla den immundämpande medicinen. Tillgången till njurtransplantat är begränsat. Matchningen kan vara svår om man har utvecklat mycket antikroppar. Ytterligare en orsak kan vara att patienten är för sjuk för att klara ett så stort ingrepp som en transplantation innebär till följd av exempelvis hjärt- eller hjärnskador.

Hur vanliga är de olika dialysformerna och vad avgör vilken form man väljer?
I Sverige har cirka 25% bukhinnedialys (PD) och 75% olika varianter av bloddialys (HD). Man rekommenderar som regel att patienterna börjar med PD eftersom det ger patienten en större frihet. Vid PD opererar man in en syntetisk slang som ligger kvar i bukhålan. Genom slangen förs vätska in och ut till bukhålan. Bukhålan och bukhinnan används därigenom som reservnjure över vilken slaggprodukter dialyseras ut till dialysvätskan man bär i bukhålan. Vätskan, som är fylld med slaggämnen, byts ur 4-5 gånger dagligen, eller med nattmaskin. Blodkärlen behöver i detta fall inte opereras utan kan sparas inför eventuellt framtida bruk.
Om man måste använda HD så brukar man försöka operera ihop en blodåder på underarmen med en pulsåder till en så kallad arteriovenös fistel, AVF. Varje dialys sker sedan via den upparbetade ådern så att man får blod till HD. Risken för flödesproblem ökar med tiden i dialys och i vissa fall kan vi inte skapa en fungerande AVF. I dessa fall kan patienten få en syntetisk slang insatt vid halsen genom vilken dialysen kan ske. Risken för infektioner blir därmed något ökad. Hos oss använder de flesta unga PD i väntan på en transplantation medan de äldre med större medicinska handikapp med mera oftare får HD.

Du har även forskat kring aferes, vad är det?
Aferes liknar hemodialys med några väsentliga skillnader. Vid hemodialys renas blodet från ämnen vars storlek är mindre än 15 000 dalton, som är en enhet för atommassa. Dialysen sker framförallt genom så kallad diffusion från blodet över ett dialysfilter ut i en dialysvätska. Man kan jämföra det med hur färgen kommer ut ur en tepåse där man hela tiden sköljer bort färgämnet med dialysvätska.
Vid Aferes använder man en annan slags dialysmaskin eller ett annat filter, som förutom att avlägsna de små ämnena, även tar bort de stora äggviteämnen som finns i blodbanan såsom albumin, inflammationsämnen som cytokiner och antikroppar. Det sker genom konvektion eller så kallad filtration. Metoden medför att det uppstår plasmaförluster. Men det kompenserar man genom transfusion av albumin och i vissa fall blodplasma från friska givare.
Aferes används ofta vid till exempel vaskulitsjukdomar (ANCA vaskulit) och inför eller efter njurtransplantationer om det föreligger problem med antikroppar. Om man till exempel före njurtransplantation har antikroppar mot donatorns blodgrupp kan dessa reduceras med aferes och transplantation blir möjlig. Vid avstötning efter transplantation kan aferes minska antikroppar som aktiveras.

Vilka fördelar har dialysen framför att bli transplanterad?
Den som har dialys behöver ingen immundämpande medicinering. Immunhämmare ger ökad risk för infektioner och tumörutveckling.

Vilka nackdelar har den?
Att behöva dialys begränsar vardagen. Kroppen åldras snabbare som njursjuk, dels på grund av de slaggprodukter som anrikas i kroppen av njursvikten mellan dialyserna, och del för att dialysen medför ökad inflammation. Dialystekniken är inte färdigutvecklad. Såväl bloddialys som bukhinnedialys ger fortfarande bieffekter som komplicerar tillvaron för patienten.

Hur långt tillbaka sträcker sig de långtidsstudier som har gjorts på dialyspatienter?
Kontinuerliga behandlingsstudier har gjorts i Sverige sedan början av 1950-talet. Förutom att centren själva förde statistik så centraliserades data till ett nationellt register som hanterades av Marc Lundberg i Linköping och senare av Jarl Ahlmen och Staffan Schön i Skövde innan det övergick till Svenskt Njurregister, SNR. Under tiden utvecklades även ett Europeiskt register.

Hur mycket effektivare är dialysen idag jämfört med för 20 år sedan?
Avsevärt. Dialysmaskinerna, dialysfiltren och dialysvattenreningen har blivit mycket bättre. Därtill har kostrekommendationer, dietiståtgärder, sjukgymnastik, utvecklingen av interventionsradiologin och thoraxkirurgin samt kardiologin bidragit till att dialyspatienterna kan leva längre. Men trots alla förbättringar så är 5-årsprognosen för de som inte blir transplanterade, utan kvar i dialys, sämre än den är för njurfriska i samma åldersgrupper. Detta trots att vi fått många nya mediciner inklusive erytropoes-stimulerande läkemedel som höjer blodvärdet. Den förbättring som skett möjliggör dock att även gamla människor orkar med HD och PD i större utsträckning numera.

Vad kan man göra för att dialyspatienterna ska kunna leva längre och inte drabbas av komplikationer?
För dem som behöver bloddialys måste vi förbättra funktionerna för åtkomsten av blod såsom arteriovenös fistel. Dialyskatetrar, dialysmaskinernas tekniska prestanda och säkerhetsprestanda måste också förbättras i relation till individuella förutsättningar.
För dem som har bukhinnedialys måste vi förbättra dialysaccessen för att minska risken för överföring av bakterier till bukhålan. Vi behöver även förbättra kompositioner av dialysvätskan.

Hur effektiv tror du att dialysen kan bli jämfört med transplantation?
Ett välfungerande njurtransplantat ger en bra livskvalitet såvida man inte har någon biverkan av medicinerna. En bra bukhinnedialys eller hem-bloddialys 5-6 gånger per vecka närmar sig effekten av en transplantatnjure med medelmåttlig funktion.
Jämfört med ett dåligt transplantat behöver dialys inte vara sämre. Ett dåligt transplantat lämnar höga nivåer av slaggprodukter kvar i kroppen samtidigt som de immunhämmande medicinerna sliter på kroppen.
Man måste emellertid vikta friheten från att vara bundenhet till en dialysavdelning mot risken för avstötning av organ och immundämpande medicin.

Kommer dialys alltid att behövas?
Ja, i någon form. Det kan vara svårt att sätta in en transplantatnjure med kort varsel om akut njursvikt tillstöter, till exempel efter en större operation. Denna akuta patientgrupp som ofta vårdas på intensivvårdsavdelningar ges i regel kontinuerlig bloddialys 24 timmar om dygnet.

Tror du att man i framtiden kommer att kunna rena blodet med annan teknik?
Absolut. Det pågår försök med mindre bärbara dialysenheter för HD och PD som innehåller utbytbara substanser som binder slaggprodukter, så att vätskemängderna kan reduceras. Jag upplever att det finns en hel del tekniska problem att lösa men inom 10 år är det fullt möjligt att det finns en fungerande produkt ute på den allmänna marknaden. Det pågår som bekant även försök med att på konstgjord och genetiskt väg skapa nya njurar genom vävnadsodlingar.

Vad är målet med din forskning?
Min strävan är att kunna förbättra de olika behandlingar vi erbjuder så att patienterna får förlängd överlevnad med samtidigt ökad god livskvalitet och färre komplikationer. Jag samarbetar med flera olika forskarteam och vi har kommit ganska långt inom vissa områden. Det rör sig i princip om tio pågående projekt.

1. Vi har vi funnit att bloddialysmaskinen i sina nuvarande utföranden medför att det utvecklas luftbubblor som förs över till patienterna som små blodproppar (embolier). De fastnar i första hand i lungorna men vissa av dessa embolier sprids även till hjärta och hjärna samt övriga organ på pulsådersidan [1, 2]. De skadar vävnaden i små områden varje gång. Vi har utvecklat en ny luftvakt. Den minskar signifikant förekomsten av luftembolier i de försök vi gjort i laboratorium. Vi planerar närmast att bekräfta detta vid normal bloddialys genom en klinisk studie. Vi hoppas sedan att något dialysföretag är villigt att erbjuda våra patienter en sådan förbättrad lösning.

2. Vi har tillsammans med utvecklarna av metoden skin-autofluorescence (SAF) studerat förekomst av åldrandet genom en enkel mätning av underhudens sammansättning. Metoden visar i vilken utsträckning kroppen har åldrats. Vi har sett att hemodialys med vanligt använda dialysatlösningar ej förbättrar detta SAF-värde. Högpermeabel dialys (med dialysfilter som dialyserar bort större ämnen) är inte att föredra framför lågpermeabel dialys. Dialys med glukosfri dialysvätska däremot kan förbättra SAF-värdena och motverka dessa förändringar, som även återspeglar kärlförändringar och för tidig död [3]. Vi har även funnit säsongsvariationer som vi nu studerar vidare.

3. Njurbiopsier är viktiga för rätt diagnos och rätt behandling av patienten. Vi har med hjälp av ett nystartat kvalitetsregister funnit att kvinnor och patienter med IgA nefrit-diagnos har något högre risk för biverkan. Dessutom har valet av biopsinål betydelse (vi rek. 16 Gauge). Ultraljud före biopsi med hjälp av resistivt index kan hjälpa att finna riskpatienter (sämre om RI >0.8) [4]. En pilotstudie vi gjort indikerar att man kan motverka blödningsrisk genom att ge desmopressin som profylax till riskpatienter. Vi fortsätter studera hur och när man ska göra och i vilken omfattning man kan dra nytta av njurtransplantatbiopsier.

4. Jag är en av initiativtagarna till ett globalt kvalitetsregister (WAA) om plasmabyte. Plasmabyte gör man vid till exempel förekomst av antikroppar i blodet eller ansamling av äggviteämnen eller fetter som bildats i för hög omfattning så att läkemedel ej räcker för att hålla sjukdom och komplikationer borta. Blodbyten kan göras liksom tillförsel av stamceller vid olika sjukdomstillstånd eller om man behöver stamcellstransplantation vid olika typer av blodcancer. Vi har kartlagt hur tekniker ger bieffekter av olika metoder. Vi har även funnit tecken till att patienter med blodsjukdomen trombotisk trombocytopen purpura (TTP) med förekomst av antikroppar kan ha nytta av intensifierade plasmabyten, eventuellt till och med immunadsorption [5, 6]. Vi har kartlagt diagnoser, indikationer mm. Vi studerar nu hur plasmabyte påverkat ANCA vaskulit (antikroppssjukdom) utifrån registermaterial (ej selekterat).

5. Vi har under åren utvecklat peritonealdialystekniken så att andelen peritoniter och komplikationer minskat betydligt. Vi fann att ultraviolett ljus förebygger infektioner vid UV-box teknik; dubbelpåse var fördelaktig jämfört med enkelpåse och så vidare. En egen utvecklad operationsteknik möjliggör att man kan påbörja PD direkt efter operationen och inte behöver vänta flera veckor på att starta [7]. Vi har funnit att tungstenskatetern är ett utmärkt alternativ med vår operationsteknik [8]. Även här håller vi på med fortsatta studier.

6. Vi har utvecklat en behandlingsstrategi för patienter med livshotande svår blodförgiftning och njursvikt. De genomgår förutom dialys även plasmabyte för att avlägsna gifter från bakterierna och så kallade inflammationsaktiverande ämnen. Våra undersökningar visade på en starkt förbättrad överlevnadsmöjlighet med denna teknik [9]. Denna typ av plasmabyte används nu på många centra. Vi planerar ytterligare studier av detta.

7. I samband med bloddialys behövs blodförtunnande medicin för att motverka blodlevring i filter och slangar som finns utanför kroppen. Det händer ganska ofta att patienterna får en ökad risk för blödningar samtidigt med dialysbehov. Hur ska dialyssystemet då hållas öppet? Vi studerar detta genom att modifiera blodförtunningen med olika typer av ytbehandling. Goda resultat har framkommit som medfört att vi direkt kunnat tillämpa dessa tekniker i klinisk vardag [10]. Vi fortsätter med studier inom området för ytterligare förbättring. De är även ett led i doktorandarbete.

8. Det blodförtunnande medel (till exempel heparin) som ges vid hemodialys lösgör ett enzym (lipoprotein lipas) från kärlväggen. Förlusten av enzymet försämrar kroppens förmåga att ta tillvara energin som finns i fetterna vi äter. I stället ökar fettnivåerna i blodet. Vi har funnit att vissa blodförtunnande medel är bättre än andra och försökt implementera detta i kliniskt bruk [11, 12]. Metoden för att kontrollera blodkalkvärdet vid användning av citrat som är gynnsamt i detta sammanhang) är dock inte färdigutvecklad för enkelt kliniskt bruk.

9. Tillsammans med en internationell grupp studerar vi förekomsten av uremiska toxiner (slaggprodukter i blodet). Vi har utvecklat en ny modell där vi använder spermier från friska personer och studerar i vilken grad de påverkas negativt av olika substanser. Dessa studier visar intressanta resultat och den modell vi utvecklar synes kunna ha ett stort användningsområde.

10. Tillsammans med kolleger i Skövde (Hadimeri, Wärme) studerar vi varför arteriovenösa fistlar med jämna eller ojämna mellanrum blir förträngda och upphör att fungera. Varför måste man ballongspränga dem så ofta? Vi har funnit att en speciell infraröd lampa (FIR) kan stimulera kärlet att bli något vidare redan av en FIR behandling. Ytterligare studier pågår samt planeras.

Finns det något speciellt som utmärker din forskning?
Jag vill gärna samarbeta med andra forskargrupper som är intresserade av eller särskilt kunniga inom delar av det område som berörs. Jag försöker finna vägar så att man, utan risk för patienterna, kan undersöka effekten av en åtgärd, som bedöms minst lika god eller bättre än befintlig, genom interventionsstudier i klinisk praxis. På så vis får patienterna direkt nytta av åtgärden förutom att publikationerna hjälper läkare att tillämpa gynnsamma resultat och erfarenheter även i andra delar av världen.
Patienterna har beredvilligt deltagit i de olika projekten. Övriga kollegor och personal har stimulerat och deltagit på ett fantastiskt sätt med samarbete. Det är glädjande att kunna ge tillbaka till patienterna nyttan av de positiva resultat och kunskaper som forskningen har gett oss genom åren.

Hur står det till med forskningsresurserna?
De gånger jag ansökt om pengar genom vetenskapliga forskningsrådet har jag fått avslag. Det har känts nedslående. Vi har emellertid fått fantastiskt bra internationell feed back på vår forskning, vilket hjälper en forskare att inte tappa sugen. De medel jag har fått genom lokala så kallade ALF-anslag och anslag från Njurföreningarna i Norrland har varit mycket värdefulla. Vi är tacksamma för det bidrag Njurfonden gav min doktorand Malin Skagerlind ifjol. Det har möjliggjort tid för forskning för henne. Som forskare är man tacksam även för de mindre bidragen. De ekonomiska anslag som kommer in underlättar och påskyndar resultaten av den forskning man är aktiv inom. Mina samarbetskolleger i Skövde har även haft bra stöd från de lokala forskningsfonderna inklusive de i Västsverige.

Finns det något särskilt du vill säga till dialyspatienter?
Se dialysen som ett deltidsarbete. Försök hålla kontakt med andra patienter och personal och utbyt erfarenheter och berika ditt liv. Ligg inte still och isolera dig såvida du inte föredrar lugn och ro. Nyttja gärna tiden till fysisk aktivitet om det erbjuds och håll konditionen uppe. Det ökar din frihetskänsla och oberoende. Under tiden fortsätter vi inom olika forskningsfält att söka bättre metoder för att förebygga allvarlig njurskada samt åtgärder som ska motverka försämring av skador. Om det är en bestående skada så söker vi metoder för att mildra effekterna av skadorna.
Informera gärna vänner och bekanta om att anslag till njurforskningen har lika stort värde som anslag till hjärt-, lung- och cancerforskning. Njursjuka glöms lätt bort trots att var 10:e svensk har försämrad njurfunktion och att en av tusen, varav många yngre, har antingen dialys eller njurtransplantat. Försök också att ha kontinuerlig kontakt med njurmedicinsk verksamhet och personal. Kontakten blir ofta riktigt personlig, något jag som läkare har upplevt mycket positivt genom åren.

Chans till fördjupning:

[1] Jonsson P. Safety and biological aspects of present techniques of haemodialysis [Medical Dissertation]. Umea, Sweden: Umea University; 2006.

[2] Forsberg U. Presence of microemboli during haemodialysis and methods to reduce the exposure to microbubbles [Medical Dissertation]. Umea, Sweden: Umea University; 2013.

[3] Ramsauer B. Glucose degradation products in patients on hemodialysis- Interventional studies. [PhD]. Umea: Umea, Sweden; 2016.

[4] Peters B. Clinical and quality aspects of native and transplant kidney biopsies in Sweden. [PhD]. Umea: Umea, Sweden; 2016.

[5] Mortzell M, Berlin G, Nilsson T, Axelsson CG, Efvergren M, Audzijoni J, et al. Thrombotic microangiopathy. Transfusion and apheresis science : official journal of the World Apheresis Association : official journal of the European Society for Haemapheresis. 2011;45:119-23.

[6] Mortzell M, Berlin G, Nilsson T, Axelsson CG, Efvergren M, Audzijoni J, et al. Analyses of data of patients with Thrombotic Microangiopathy in the WAA registry. Transfusion and apheresis science : official journal of the World Apheresis Association : official journal of the European Society for Haemapheresis. 2011;45:125-31.

[7] Wikdahl A-M. Modifications of factors interfering with safety in peritoneal dialysis : a clinical study [Medical dissertations]. Umea: Umea; 1997.

[8] Stegmayr BG, Sperker W, Nilsson CH, Degerman C, Persson SE, Stenbaek J, et al. Few Outflow Problems With a Self-locating Catheter for Peritoneal Dialysis: A Randomized Trial. Medicine (Baltimore). 2015;94:e2083.

[9] Stegmayr B, Abdel-Rahman EM, Balogun RA. Septic shock with multiorgan failure: from conventional apheresis to adsorption therapies. Seminars in dialysis. 2012;25:171-5.

[10] Skagerlind M, Stegmayr B. Heparin albumin priming in a clinical setting for hemodialysis patients at risk for bleeding. Hemodialysis international International Symposium on Home Hemodialysis. 2016.

[11] Näsström B. Lipoprotein lipase in hemodialysis patients and healthy controls. Effects of heparin [Medical Dissertation]. Umea, Sweden: Umea University; 2004.

[12] Mahmood D. Lipoprotein lipase activity is reduced in dialysis patients. Studies on possible causal factors. [Medical Dissertation]. Umea, Sweden: Umea University; 2013.