Genetisk kollision kan förklara varför många njurtransplantationer misslyckas.
En kollision mellan arvsmassorna kan förklara varför många njurtransplantationer misslyckas, även om donatorer och mottagare tros vara väl anpassade, enligt en ny studie från forskare vid Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons. Den genetiska kollisionen beror på en inkompatibilitet mellan njurdonatorn och mottagaren, där mottagarens immunförsvar attackerar det främmande proteinet från donatorn. Resultaten, som har publicerats i New England Journal of Medicine, kan leda till mer exakt matchning mellan givare och mottagare.
En möjlig mekanism för njuravstötning
En framgångsrik organtransplantation beror i stor utsträckning på en bra genetisk kompatibilitet mellan givare och mottagare. Matchningen görs genom att studera givarens och mottagarens leukocytantigener (HLAs)-cellyteproteiner som hjälper immunsystemet att bestämma vilka celler som är främmande, så nära som möjligt. Men olikheter i HLA kan bara förklara transplantationerna som misslyckas av immunologiska skäl i två tredjedelar av fallen.
– Resten av fallen beror förmodligen på mindre vanliga antigener, eller så kallade mindre histokompatibilitets antigener. Identiteten hos de flesta av dessa antigener och hur de leder till avstötning är i stor utsträckning inte känd, säger medarbetare Krzysztof Kiryluk , MD, Herbert Irving Assistent Professor of Medicine vid Columbia University Vagelos College of Physicians of Surgeons.
Forskarnas hypotes var att en person vars arvsmassa bär på njurgen som saknar en sektion, kan vara särskilt känslig för organ från en givare som bär på den fullstora genen.
– Mottagaren utsätts då för ett protein som mottagarens immunförsvar identifierar som främmande, säger Kiryluk.
För att testa hypotesen, screenade de 705 njurmottagare transplanterade vid Columbia University Irving Medical Center efter mutationer i 50 njurgener som fanns som kompletta versioner i givaren. Mutationerna som associerades med avstötning bekräftades sedan i ytterligare 2 004 fall från tre internationella transplantatscentra.
Studien visade att njurmottagare med två kopior av en mutation nära en gen som heter LIMS1 hade en signifikant högre risk för avstötning när den donerade njuren hade minst en fullstor version av samma gen. Risken för avstötning var 63 procent högre bland de paren som hade matchas med den genetiska kollisionen, jämfört med de utan denna felaktighet.
– För att sätta perspektiv på detta är risken för avstötning från en LIMS1-missmatchning ungefär tre gånger så hög som risken på grund av en enda missmatchning i HLA, säger Dr. Kiryluk.
Njurtransplantatmottagare med två kopior av mutationen som resulterade i avstötning hade detekterbara nivåer av anti-LIMS1-antikroppar i sitt blod vilket ger ytterligare bevis för att denna genetiska kollision bidrar till avstötning.
– Den exakta mekanismen bakom hur mutationen påverkar avstötningen är ännu okänd, fortsätter Kiryluk. Men det är troligt att mutationen minskar mängden producerat LIMS1-protein, eftersom vi upptäcker att individer med två kopior av mutationen har lägre nivåer av LIMS1-genuttrycket i sina njurar. När dessa individer utsätts för en hög nivå av LIMS1-protein i ett nytransplanterat organ, är deras immunsystem mer benägna att känna igen LIMS1-antigenet som främmande, vilket resulterar i avstötning.
Transplanterade organ upplever vanligen en signifikant period med låg syrebildning, vilket tycks förena den genomiska kollisionen. I celler som producerar LIMS1 fann forskarna att låga syrenivåer ökar LIMS1-produktionen på cellytan, vilket kan öka risken för en immunattack.
1 av 7 transplantationer hos vissa populationer kan påverkas
LIMS1-missmatchning uppskattas inträffa vid cirka 12-15 procent av alla transplantationer som sker hos patienter med europeiskt eller afrikanskt ursprung, medan mutationen är mycket sällsynt bland personer med exempelvis östasiatisk ursprung.
– Dålig LIMS1-matchningar kan undvikas genom genetisk screening före transplantation, säger Kiryluk. Men först måste vi validera våra resultat i större studier.
Forskningsresultaten kan även gälla för andra typer av organtransplantationer eftersom LIMS1 också uttrycks i lungor, hjärta och lever. På liknande sätt kan andra genetiska inkompatibiliteter också bidra till avstötning av dessa organ.
– LIMS1-genen har tidigare gått forskningen förbi, delvis på grund av den begränsade storleken på tidigare studier, säger Kiryluk. Vi uppskattar att en traditionell genomsamlad associeringsstudie skulle behöva analysera ett minimum av 13 000 njurmottagare för att hitta denna gen, tillägger han. Den genetiska kollisionen möjliggör en ny metod för att hitta ytterligare bristfälliga matchningar i ett mindre antal givar-mottagargrupper. Och i kombination med nya metoder för antikroppsdetektering kommer sannolikt nya upptäckter inom detta område göras.
Läs om studien på Medical Xpress.