Bot mot äggvita i urinen – finns den?

Bengt Rippe är överläkare och professor i njurmedicin vid Skånes universitetssjukhus i Lund. Han innehar ett flertal förtroendeuppdrag, är vice ordförande i Njurfonden och har ägnat en stor del av sitt professionella yrkesliv åt att studera njurarnas funktion och filtration med ambitionen att lösa ett flertal gåtor.

Hur började du intressera dig för detta?
Redan som läkarstudent och amanuens vid Fysiologiska Institutionen i Göteborg 1972 blev jag intresserad av hur molekyler och substanser tar sig från blodet och ut i vävnaderna. Vi studerade bland annat muskulatur hos sövda råttor för att försöka ta reda på hur äggviteämnet albumin, som är det mest förekommande proteinet i blodet, kan läcka från blodet till den vätska som finns mellan alla vävnaders celler för att slutligen hamna i lymfan och återcirkulera till blodet.

Varför är äggvita i urinen farligt?
En av njurarnas uppgifter är att rena blodet från slaggprodukter. Filtrationen sker genom ett filter som består av två cellager och ett mellanliggande ”basalmembran”. Normalt passerar små molekyler och joner igenom detta filter helt fritt, men endast en albuminmolekyl av 10 000 tar sig igenom. När större mängder äggvita, till exempel albumin, passerar, kan detta ge upphov till en inflammation och bindvävsbildning i vävnaderna mellan njurkanalerna, som kan få njuren att börja skrumpna och förstöras.

Hur resonerade du i din tidiga forskning?
Under lång tid trodde man att transporten av albumin till vävnaden skedde med så kallad transcytos, det vill säga via små blåsor i kapillärväggarnas celler, de så kallade endotelcellerna. Blåsorna antogs fungera som små ”färjor” som plockar upp äggvita från blodet på ena sidan om endotelcellen och transporterar proteinet till vävnadssidan, för att sedan släppa ut det där. För oss framstod detta som osannolikt, och 1976 fann vi data som antydde att transporten av albumin i stället sker på enstaka ställen i mellanrummen mellan endotelceller, via så kallade ”stora porer”. De stora porerna befanns vara mycket få till antalet, till skillnad från ”små porer”, också belägna i cellmellanrummen, genom vilka vätska och små molekyler och joner lätt kan transporteras. Denna utgångspunkt skulle jag få stor nytta av när jag 1979 började arbeta som underläkare på Sahlgrenska med patienter på avdelningen för kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys (CAPD), i dagligt tal kallat bukdialys.

På vilket sätt fick du nytta av dina teorier?
På avdelningen studerade vi hur kapillärerna i bukhinnan fungerar. Vi fyllde bukhålan med två liter steril dialysvätska. Dialysvätskan vid CAPD är en salt- och sockerlösning som liknar blodplasma, men som saknar blodplasmans äggviteämnen. Med hjälp av tillsatt socker i form av glukos, kan dialysvätskan dra vatten ur kroppen. Vi mätte transporten av en rad olika ämnen från patientens blod och ut i dialysvätskan. För tolkning av våra data använde vi först den så kallade två-porsmodellen. Enligt den passerar små molekyler och joner med en radie under fyra nanometer (en nanometer är lika med en miljondels millimeter) genom ”små porer” i kapillärväggarna. Äggviteämnen och andra större molekyler passerar enligt två-porsmodellen genom ett litet fåtal hål med radien 25 nanometer. Men något stämde inte. Mycket mer vatten passerade än vad som gick att förklara med två-porsmodellen. Detta tydde på att vattenmolekyler, tack vare sin lilla storlek, kunde slinka igenom kapillärväggarna genom särskilda vattenkanaler. Vi kom därför att föreslå den så kallade tre-porsmodellen, där vattenkanaler också spelar en viktig roll vid bukdialys. Plötsligt kunde man förstå hur bukdialysen fungerar. Tre-porsmodellen fick ett brett genomslag när den presenterades i tre publikationer 1989, 1990 och 1991. Studien från 1991 fick för två år sedan en utmärkelse i ”Landmark Papers in Nephrology” som en av de 200 viktigaste njurmedicinska artiklarna som publicerats.

Vilken praktisk betydelse fick tre-porsmodellen?
Modellen används för att simulera bukdialys (PD) teoretiskt, men även praktiskt genom datorprogrammet PDC. Med hjälp av PDC kan man få hjälp med att förskriva vilken dos av dialys som behövs, det vill säga bland annat vilken styrka av sockerkoncentration i lösningen som är lämplig och hur ofta dialysvätskan ska bytas ut. Av totalt 4000 dialyspatienter i Sverige har cirka 900 personer bukdialys. Tilläggas kan att Peter Agre på Johns Hopkins sjukhus i Baltimore, kunde strukturframställa tre-porsmodellens ”vattenporer”, vilket gav Peter Agre Nobelpriset i kemi år 2003. I samarbete med forskare i bland annat Bryssel kunde vi sedan visa att Peter Agres vattenporer överensstämde med de som förutsagts i tre-porsmodellen. Idag pågår fortfarande en hel del studier för att förfina modellerna kring hur transporten av vätska och lösta ämnen fungerar genom bukhinnan.

Vad ägnar du dig åt du idag?
Vid sidan av att träffa patienter en dag i veckan har jag intresserat mig för själva filtrationsprocessen i njurarnas filtrationsbarriär. Njurarna utför ett otroligt arbete. 180 liter blodplasma filtreras och blir till ett ultrafiltrat, så kallad primärurin, och når njurkanalerna varje dag, där dock hela 178, 5 liter sugs tillbaka till blodet och resten blir till slutlig urin. Varför slinker så lite albumin igenom? Idag vet vi att filtret är otroligt ”tätt” och dessutom något negativt laddat och att större delen av albuminet (99,99 %) normalt stöts bort. Det är inte bara molekylernas storlek som bestämmer hur de passerar filtret. Vi har visat att också molekylernas form och ”böjlighet”, eller flexibilitet, är ytterst viktiga, betydligt viktigare än vad man tidigare har förstått. Vi har också kunnat bestämma filtrets negativa laddningstäthet ganska exakt.

Hur har ni bedrivit forskningen kring detta?
Av 100 filtrerade albuminmolekyler som hamnar i njurkanalerna kommer 98 eller 99 att tas upp i första delen av njurslyngorna. Det gör det svårt att med vanlig urinsamling mäta hur mycket äggvita som egentligen gått igenom filtret. För att mäta filtrets proteingenomsläpplighet så använder vi i stället sockermolekylen Ficoll. Ficoll av hög molekylvikt beter sig som albumin, men är betydligt lättare att studera. Man kan säga att Ficoll av en viss storlek ”vikarierar” för albumin som markör för njurfiltrets genomsläpplighet. Till skillnad från albumin, återupptas inte Ficoll till blodet. Vi tillför den sövda råttan Ficoll direkt till blodet och mäter sedan Ficollhalten i urinen och jämför den med motsvarande koncentration i råttans blodplasma. Under bukoperationer på sövda råttor fann vi att det trauma som exempelvis denna operation medför, leder till att det bildas fler ”stora porer” som ökar proteinläckaget och därmed mängden albumin och Ficoll i urinen. Samma förändring fann vi vid diabetes, högt blodtryck och åderförfettning, men även vid en rad akuta tillstånd, till exempel även fysisk aktivitet. Vi studerar nu olika sätt att minska äggviteläckaget genom njurfiltret.

När börjar proteinläckaget bli farligt?
Att läcka upp till 20-30 mg albumin per dygn är normalt, speciellt om man ägnar sig åt fysisk aktivitet. Ligger man mellan 30-300 mg per dygn kallas det med en äldre terminologi för mikroalbuminuri, vilket kan ses som ett förstadium till mer uttalad äggvita i urinen. Därefter följer så kallad proteinuri av olika grad.

Medför då inte fysisk aktivitet en fara?
Fysisk aktivitet innebär visserligen på sätt och viss ett trauma för kroppen med påföljden att man tillfälligt ökar äggviteläckaget i njurfiltret. Men muskelarbete är av godo eftersom den höjda oxidativa stressen sätter igång nyttiga motreaktioner, där så kallade antioxidativa system aktiveras och stora mängder antioxidanter frisätts. Vi har klara evidenser för att kärlen mår bra av fysisk aktivitet.

Hur kan man då förhindra albuminläckage?
Det beror på den bakomliggande orsaken, men det pågår studier för hur man ska kunna hämma albuminutsöndringen. Blodtrycket kan sänkas med ACE-hämmare som också minskar äggviteläckaget. Vitamin D har också visat sig ha positiva effekter. Antioxidanter har visat sig kraftigt minska läckaget av albumin i akutförsök på råtta. Motion är kanske det bästa sättet att stimulera naturlig bildning av antioxidanter. Har man diabetes gäller det att hålla koll på blodsockernivåerna, röra sig och att äta rätt. Kost och motion är också mycket viktigt för alla med hjärt-kärlsjukdom.

Vari ligger den största utmaningen med din forskning?
Att trimma in mätutrustningen är faktiskt det svåraste. För att kunna räkna ut hur filtrationen fungerar måste vi kunna mäta extremt låga koncentrationer av högmolekylärt Ficoll, som ju ”vikarierar” för albumin. Det handlar normalt om en hundratusendel av koncentrationen i blodplasma som ska mätas i urinen. Att hitta medel mot äggviteläckage i urinen som inte ger allvarliga biverkningar hos människa är en utmaning.

Bot mot äggviteläckage, finns den?
Jag vill tro det. Många njursjukdomar ger ett ökat äggviteläckage och att minska äggviteläckaget minskar risken för fortskridande njurfunktionsförsämring och även för hjärt-kärlsjukdom. För att kunna påverka äggviteutsöndringen är det viktigt att förstå njurfiltrets innersta funktion. Vi har funnit flera olika strategier för att sänka äggvita i urinen, men ACE-hämning, D-vitamin och antioxidanter är det som hittills blivit mest etablerat. Att minska insjuknandet i hjärt-kärlsjukdom, diabetes och så kallad glomerulonefrit, det vill säga njurnystaninflammation, måste vara målet för all njurmedicinsk forskning. Misslyckas vi med att förhindra att njursjukdom leder till allvarlig njurfunktionsnedsättning återstår i slutändan dialys och njurtransplantation.